MELATONINA NELLA LEISHMANIOSI

MELATONINA NELLA LEISHMANIOSI

MELATONINA NELLA LEISHMANIOSI

La melatonina è nota per la sua attività regolatrice dei ritmi circadiani e il conseguente impiego in alcuni disturbi del sonno.
In realtà, la melatonina presenta un profilo biochimico molto complesso che la vede coinvolta in diverse funzioni biologiche e fisiologiche.
La molteplicità delle proprietà possedute dalla melatonina ha stimolato altrettante linee di ricerca e, tra queste, la sua potenziale azione antiparassitaria.
Di fatto, numerosi studi, in vitro e in vivo, documentano l’effetto inibitorio della melatonina su diversi parassiti quali Plasmodium, Toxoplasma gondii, Tripanosoma cruzi e Leishmania infantum.  

In particolare, la Leishmania infantum, un parassita protozoario della famiglia Trypanosomatidae, è l’agente responsabile della leishmaniosi canina, endemica in più di settanta Paesi, compresa l’Italia.  

La malattia è trasmessa al cane dalla puntura di piccoli insetti, i flebotomi (pappataci), e più precisamente dalla femmina infetta che inietta il parassita durante la suzione di sangue.
La malattia causa un ampio spettro di manifestazioni cliniche, dalle lesioni cutanee a quelle viscerali.  

Esistono più di 20 specie di Leishmania e la leishmaniosi è una delle maggiori zoonosi a livello mondiale, potenzialmente fatale per umani e cani, per questo costituisce un grave problema di salute internazionale.  

È disponibile un numero limitato di agenti antileishmania efficaci per la chemioterapia e molti di essi sono costosi, hanno gravi effetti collaterali o un’efficacia ridotta a causa dello sviluppo della resistenza ai farmaci; quindi, c’è una reale necessità di sviluppare nuovi farmaci antileishmania, efficaci e meno tossici.  

I protocolli attuali per il trattamento delle leishmaniosi canine prevedono i seguenti farmaci: meglumina antimoniato (potenzialmente nefrotossico, ascessi cutanei/cellulite), miltefosina (vomito, diarrea), allopurinolo (urolitiasi da xantina).
MELATONINA NELLA LEISHMANIOSI

La melatonina è nota per la sua attività regolatrice dei ritmi circadiani e il conseguente impiego in alcuni disturbi del sonno.
In realtà, la melatonina presenta un profilo biochimico molto complesso che la vede coinvolta in diverse funzioni biologiche e fisiologiche.
La molteplicità delle proprietà possedute dalla melatonina ha stimolato altrettante linee di ricerca e, tra queste, la sua potenziale azione antiparassitaria.
Di fatto, numerosi studi, in vitro e in vivo, documentano l’effetto inibitorio della melatonina su diversi parassiti quali Plasmodium, Toxoplasma gondii, Tripanosoma cruzi e Leishmania infantum.

In particolare, la Leishmania infantum, un parassita protozoario della famiglia Trypanosomatidae, è l’agente responsabile della leishmaniosi canina, endemica in più di settanta Paesi, compresa l’Italia.

 

MELATONINA NELLA LEISHMANIOSI

La malattia è trasmessa al cane dalla puntura di piccoli insetti, i flebotomi (pappataci), e più precisamente dalla femmina infetta che inietta il parassita durante la suzione di sangue.
La malattia causa un ampio spettro di manifestazioni cliniche, dalle lesioni cutanee a quelle viscerali.

Esistono più di 20 specie di Leishmania e la leishmaniosi è una delle maggiori zoonosi a livello mondiale, potenzialmente fatale per umani e cani, per questo costituisce un grave problema di salute internazionale.

È disponibile un numero limitato di agenti antileishmania efficaci per la chemioterapia e molti di essi sono costosi, hanno gravi effetti collaterali o un’efficacia ridotta a causa dello sviluppo della resistenza ai farmaci; quindi, c’è una reale necessità di sviluppare nuovi farmaci antileishmania, efficaci e meno tossici.

I protocolli attuali per il trattamento delle leishmaniosi canine prevedono i seguenti farmaci:

meglumina antimoniato (potenzialmente nefrotossico, ascessi cutanei/cellulite), miltefosina (vomito, diarrea), allopurinolo (urolitiasi da xantina).

Il potenziale antiparassitario della melatonina

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Il potenziale antiparassitario

della melatonina

Come anticipato, sono diversi gli studi in vitro e in vivo che riportano l’effetto inibitorio della melatonina contro molti parassiti; essa agisce sia interferendo con il metabolismo del parassita sia modulando la risposta immunitaria e infiammatoria dei macrofagi.

I meccanismi suggeriti comprendono:

– modulazione della risposta immunitaria e infiammatoria, essendo in grado di modificare la produzione di citochine e chemochine nei macrofaci infetti da Leishmania, nonché di aumentare la produzione di monossido di azoto il quale è probabilmente in grado di uccidere il parassita;

– alterazione delle concentrazioni intracellulari di calcio mitocondriale nel parassita, con compromissione della produzione di energia a livello della catena respiratoria;

– modulazione del metabolismo della L-arginina, un amminoacido critico per la replicazione del parassita.

In ultima analisi, gli studi effettuati suggeriscono che la melatonina, oltre a essere promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci antiparassitari, può essere abbinata, in dosi farmacologiche, alle terapie tradizionali nel trattamento delle parassitosi.

Il farmaco dev’essere prescritto dietro presentazione di ricetta medica veterinaria.

PER APPROFONDIRE

La Leishmania completa il suo ciclo vitale in due ospiti: un vettore e un mammifero.

Il vettore è rappresentato dal flebotomo che trasmette all’animale la forma flagellata infettiva del parassita: il promastigote.

I promastigoti, una volta inoculati, vengono immediatamente catturati dai macrofagi e al loro interno si trasformano in amastigoti.

Gli amastigoti si replicano all’interno della cellula ospite fino a causarne la lisi.

Una volta liberati, gli amastigoti sono in grado di infettare altre cellule fagocitiche e invadere diversi organi, causando danni, anche gravi, all’intero organismo; inoltre, possono essere trasmessi al vettore dando inizio a un nuovo ciclo.

I MECCANISMI DI AZIONE

Si è visto che la melatonina riduce, in maniera dose e tempo dipendente, l’infettività dei macrofagi ospiti del parassita (studi su Leishmania amazonensis).

L’azione è riconducibile a un’interazione della melatonina con il proprio recettore cellulare più che a un intervento diretto della molecola sui processi biochimici. Infatti, i risultati ottenuti supportano l’idea che la melatonina sia in grado di modulare l’espressione dei geni sia nel macrofago che nel parassita.

A seguire, un breve richiamo a quelli che sono i possibili meccanismi suggeriti dalla letteratura scientifica.

Modulazione del metabolismo della L-arginina

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Modulazione del metabolismo

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della L-arginina

La melatonina, nei macrofagi infetti da Leishmania amazonensis, modula l’espressione di geni correlati al trasporto e al metabolismo della L-arginina.

Questo amminoacido è utilizzato, nella reazione catalizzata dall’enzima arginasi (ArgI), per la sintesi di poliammine che è essenziale per la replicazione degli amastigoti.

L’up take di L-arginina è facilitato dal trasportatore di amminoacidi CAT1 e CAT-2B.

La L-arginina è utilizzata dai macrofagi anche per la produzione di monossido di azoto (NO) via ossido nitrico sintetasi 2 (NOS2). L’NO è probabilmente in grado di uccidere l’amastigote e le cellule vicine.

 

La leishmania aumenta la CAT-2B, mentre la melatonina riduce nei macrofagi l’espressione dei geni che portano alla produzione di CAT-2B e Arg1. In effetti, la melatonina ha ridotto del 40% l’up take di L-arginina.

Nel contempo, la melatonina induce la produzione di NOS2 e riduce l’attività del superossido dismutasi (SOD), alterando così l’infettività.

Modulazione della risposta infiammatoria

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Modulazione della risposta

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infiammatoria

La melatonina modifica la produzione di citochine e chemochine (studio su Leshmania amazonensis).

Nei macrofagi infetti da Leishmania amazonensis sono diminuiti i livelli di IL-1α (circa 1/2), IL-10 (circa 1/5), MIP-2/CXCL2 (circa 1/8), e KC/CXCL1 (circa 1/4).

I livelli delle citochine IL-4, IL-1β, IL-13, IL-6, TNF-α, e IL-12 e delle chemochine RANTES/CCL5 non hanno mostrato cambiamenti. Al contratio, MCP-1/CCL2 è aumentato di circa 2 volte.

Il trattamento con melatonina (30 nM) ha ridotto i livelli di IL-6 (a 1/2), MCP-1/CCL2 (a 1/5) e RANTES/CCL5 (1/6) dopo l’infezione, mentre sia il veicolo che il trattamento con melatonina ha ridotto i livelli di IL-10, MIP-2/CXCL2, e KC/CXCL1.

 

Si è visto che la melatonina antagonizza modificazioni del profilo di miRNA nei macrofagi infetti da L. amazonensis.

In particolare, l’inibizione di miR-181c-5p, miR-294-3p, miR-30e-5p, e miR-302d-3p riduce l’infettività della L. amazonensis modulando l’espressione dell’mRNA di NOS2, TNF, MCP-1/CCL2 e RANTES/CCL5.

La L-arginina è utilizzata dai macrofagi anche per la produzione di monossido di azoto (NO) via ossido nitrico sintetasi 2 (NOS2). L’NO è probabilmente in grado di uccidere l’amastigote e le cellule vicine.

La leishmania aumenta la CAT-2B, mentre la melatonina riduce nei macrofagi l’espressione dei geni che portano alla produzione di CAT-2B e Arg1. In effetti, la melatonina ha ridotto del 40% l’up take di L-arginina.

Nel contempo, la melatonina induce la produzione di NOS2 e riduce l’attività del superossido dismutasi (SOD), alterando così l’infettività.

ALTERAZIONE DELL'OMEOSTATI DEL CALCIO NEL PARASSITA

Studi in vitro su Leishmania infantum hanno evidenziato che la riduzione della vitalità dei promastigoti è accompagnata da alterazione dell’omeostasi del calcio mitocondriale del parassita, con compromissione della catena respiratoria e della sopravvivenza dei promastigoti.

Bibliografia

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Daryani A(1), Montazeri M(2), Pagheh AS(2), Sharif M(1), Sarvi S(1),

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Feline leishmaniosis: Is the cat a small dog?

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DOI: 10.1016/j.vetpar.2018.01.012

PMCID: PMC7130840

PMID: 29426470 [Indexed for MEDLINE]

LeishVet guidelines for the practical management of canine leishmaniosis

Laia Solano-Gallego,1 Guadalupe Miró,2 Alek Koutinas,3 Luis Cardoso,4 Maria Grazia Pennisi,5 Luis Ferrer,6 Patrick Bourdeau,7 Gaetano Oliva,8 and Gad Baneth9

Parasit Vectors. 2011; 4: 86.

Published online 2011 May 20. doi: 10.1186/1756-3305-4-86

PMCID: PMC3125381

PMID: 21599936

27 Review Directions for the diagnosis, clinical staging, treatment and prevention of canine leishmaniosis.

Solano-Gallego L, Koutinas A, Miró G, Cardoso L, Pennisi MG, Ferrer L, Bourdeau P, Oliva G, Baneth G

Vet Parasitol. 2009 Oct 28; 165(1-2):1-18.