DIIDROTACHISTEROLO: ANALOGO DELLA VITAMINA D

DIIDROTACHISTEROLO: ANALOGO DELLA

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VITAMINA D

DIIDROTACHISTEROLO: ANALOGO DELLA

VITAMINA D

Il Diidrotachisterolo

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Il Diidrotachisterolo è un analogo della Vitamina D, la quale nella sua forma attiva (il calcitriolo) esercita un ruolo fondamentale nell’omeostasi e nel metabolismo del calcio e del fosfato.

La sua attività biologica favorisce la crescita fisiologica dello scheletro e il rimodellamento osseo, prevenendo così il rachitismo nell’infanzia e la degenerazione nell’età avanzata (osteomalacia).

Il diidrotachisterolo, al pari del calcitriolo, è attivo sui meccanismi regolatori del metabolismo del calcio: produce cioè un incremento dei livelli serici del minerale tramite l’aumento dell’assorbimento intestinale e della mobilizzazione ossea del calcio.

Il Diidrotachisterolo

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Il diidrotachisterolo è un analogo della Vitamina D, la quale nella sua forma attiva (il calcitriolo) esercita un ruolo fondamentale nell’omeostasi e nel metabolismo del calcio e del fosfato.

La sua attività biologica favorisce la crescita fisiologica dello scheletro e il rimodellamento osseo, prevenendo così il rachitismo nell’infanzia e la degenerazione nell’età avanzata (osteomalacia).

Il diidrotachisterolo, al pari del calcitriolo, è attivo sui meccanismi regolatori del metabolismo del calcio: produce cioè un incremento dei livelli serici del minerale tramite l’aumento dell’assorbimento intestinale e della mobilizzazione ossea del calcio.

La Vitamina D3

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La vitamina D3 (colecalciferolo) viene prodotta a livello cutaneo attraverso un processo a due stadi: a partire dal 7-deidrocolesterolo (7-DHC) sotto l’azione della luce UV (spettro 280–320 nm UVB) e successiva isomerizzazione spontanea (favorita dalla temperatura corporea) a D3.

La melanina nella pelle impedisce ai raggi UVB di raggiungere IL 7-DHC, limitando così la produzione di vitamina D3, così come i vestiti e la protezione solare. L’intensità dei raggi UVB della luce solare varia a seconda della stagione e della latitudine: più si vive distanti dall’equatore, meno tempo dell’anno si può fare affidamento sull’esposizione solare per produrre vitamina D3.

La vitamina D3 prodotta a livello cutaneo per essere attivata deve andare incontro a trasformazioni chimiche che prevedono due fasi sequenziali: la prima si verifica nel fegato, dove il colecalciferolo viene trasformato in calcifediolo (25-OH-D3, 25-idrossicolecalciferolo) e la seconda nei reni, con la trasformazione del calcifediolo in calcitriolo (25-OH2-D3, 1α,25-diidrossicolecalciferolo) regolata dall’ormone paratiroideo. In definitiva, il calcitriolo è la forma biologicamente attiva della vitamina D.

La Vitamina D3

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La vitamina D3 (colecalciferolo) viene prodotta a livello cutaneo attraverso un processo a due stadi: a partire dal 7-deidrocolesterolo (7-DHC) sotto l’azione della luce UV (spettro 280–320 nm UVB) e successiva isomerizzazione spontanea (favorita dalla temperatura corporea) a D3.

La melanina nella pelle impedisce ai raggi UVB di raggiungere IL 7-DHC, limitando così la produzione di vitamina D3, così come i vestiti e la protezione solare. L’intensità dei raggi UVB della luce solare varia a seconda della stagione e della latitudine: più si vive distanti dall’equatore, meno tempo dell’anno si può fare affidamento sull’esposizione solare per produrre vitamina D3.

La vitamina D3 prodotta a livello cutaneo per essere attivata deve andare incontro a trasformazioni chimiche che prevedono due fasi sequenziali: la prima si verifica nel fegato, dove il colecalciferolo viene trasformato in calcifediolo (25-OH-D3, 25-idrossicolecalciferolo) e la seconda nei reni, con la trasformazione del calcifediolo in calcitriolo (25-OH2-D3, 1α,25-diidrossicolecalciferolo) regolata dall’ormone paratiroideo. In definitiva, il calcitriolo è la forma biologicamente attiva della vitamina D.

L’osteomalacia: una patologia delle ossa

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L’osteomalacia è una patologia delle ossa comune in età avanzata che può essere attribuita a diversi fattori, tra cui: una diminuzione dell’assunzione di vitamina D, una riduzione dell’esposizione alla luce solare, un malassorbimento, un aumento del fabbisogno fisiologico di vitamina D e una ridotta conversione del 25-idrossicolecalciferolo nella forma attiva 1α,25-diidrossicolecalciferolo come risultato del declino delle funzioni renali, spesso osservato in età avanzata. Quest’ultimo fattore in particolare suggerirebbe che l’uso di metaboliti o analoghi idrossilati può essere più utile del composto di partenza (colecalciferolo) nel correggere l’impoverimento della vitamina D negli anziani. Il diidrotachisterolo è uno di questi composti disponibile in commercio che agisce più rapidamente rispetto al colecalciferolo.

L’osteomalacia: una patologia delle ossa

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L’osteomalacia è una patologia delle ossa comune in età avanzata che può essere attribuita a diversi fattori, tra cui: una diminuzione dell’assunzione di vitamina D, una riduzione dell’esposizione alla luce solare, un malassorbimento, un aumento del fabbisogno fisiologico di vitamina D e una ridotta conversione del 25-idrossicolecalciferolo nella forma attiva 1α,25-diidrossicolecalciferolo come risultato del declino delle funzioni renali, spesso osservato in età avanzata. Quest’ultimo fattore in particolare suggerirebbe che l’uso di metaboliti o analoghi idrossilati può essere più utile del composto di partenza (colecalciferolo) nel correggere l’impoverimento della vitamina D negli anziani. Il diidrotachisterolo è uno di questi composti disponibile in commercio che agisce più rapidamente rispetto al colecalciferolo.

Indicazioni terapeutiche

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Il diidrotachisterolo è un farmaco che richiede prescrizione medica. È indicato nell’ipoparatiroidismo (idiopatico e postoperatorio) e nello pseudoipoparatiroidismo.

Il dosaggio dev’essere personalizzato sul singolo paziente in base al livello sierico di calcio. L’obiettivo terapeutico è quello di raggiungere i valori compresi nella parte bassa del range di normalità. Qualsiasi aumento intorno ai valori medi, pur nell’ambito dei valori normali, richiede già una riduzione della dose ed è quindi necessario un controllo regolare della calcemia durante il periodo di trattamento.

I PREPARATI GALENICI

Il diidrotachisterolo può essere preparato in forma di compresse, capsule o soluzione oleosa.
Nel formulare un preparato galenico occorre tener ben presenti le sue proprietà chimiche, fisiche e biologiche; in particolare, la sua natura lipofila e le caratteristiche farmacocinetiche.
La biodisponibilità delle formulazioni solide non è facilmente riproducibile, inoltre possono verificarsi differenze importanti nella velocità e quantità della dose assorbita quando si cambia di preparato.

La soluzione oleosa ha il vantaggio di una biodisponibilità riproducibile di preparato in preparato, inoltre si può offrire ai pazienti un preparato simile al prodotto quando questo non è disponibile in commercio. Questa forma consente anche una posologia personalizzata: la determinazione delle dosi può essere aggiustata all’occorrenza, in base alle esigenze del singolo paziente.

Indicazioni terapeutiche

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Il diidrotachisterolo è un farmaco che richiede prescrizione medica. È indicato nell’ipoparatiroidismo (idiopatico e postoperatorio) e nello pseudoipoparatiroidismo.

Il dosaggio dev’essere personalizzato sul singolo paziente in base al livello sierico di calcio. L’obiettivo terapeutico è quello di raggiungere i valori compresi nella parte bassa del range di normalità. Qualsiasi aumento intorno ai valori medi, pur nell’ambito dei valori normali, richiede già una riduzione della dose ed è quindi necessario un controllo regolare della calcemia durante il periodo di trattamento.

I PREPARATI GALENICI

Il diidrotachisterolo può essere preparato in forma di compresse, capsule o soluzione oleosa.
Nel formulare un preparato galenico occorre tener ben presenti le sue proprietà chimiche, fisiche e biologiche; in particolare, la sua natura lipofila e le caratteristiche farmacocinetiche.
La biodisponibilità delle formulazioni solide non è facilmente riproducibile, inoltre possono verificarsi differenze importanti nella velocità e quantità della dose assorbita quando si cambia di preparato.

La soluzione oleosa ha il vantaggio di una biodisponibilità riproducibile di preparato in preparato, inoltre si può offrire ai pazienti un preparato simile al prodotto quando questo non è disponibile in commercio. Questa forma consente anche una posologia personalizzata: la determinazione delle dosi può essere aggiustata all’occorrenza, in base alle esigenze del singolo paziente.

La Vitamina D nell’alimentazione

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La vitamina D può essere integrata con la dieta. Tuttavia la maggior parte degli alimenti, ad eccezione del grasso contenuto nel pesce, contengono scarse quantità di vitamina D a meno che non siano fortificati.

La vitamina D nel pesce è nella forma di D3 (colecalciferolo), mentre quella usata spesso come supplemento alimentare è la D2 (ergocalciferolo) di origine vegetale, come piante e funghi.

D2 si differenzia dalla D3 per avere un doppio legame tra C22 e C23 e un gruppo metilico a C24 nella catena laterale. Queste differenze nella catena laterale comportano un’eliminazione più rapida dalla circolazione, limitando la sua conversione a 25-idrossivitamina D (25OHD). Pertanto, a meno che non venga somministrata quotidianamente, l’integrazione di D2 non determina un livello ematico di 25OHD comparabile a D3.

La Vitamina D nell’alimentazione

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La vitamina D può essere integrata con la dieta. Tuttavia la maggior parte degli alimenti, ad eccezione del grasso contenuto nel pesce, contengono scarse quantità di vitamina D a meno che non siano fortificati.

La vitamina D nel pesce è nella forma di D3 (colecalciferolo), mentre quella usata spesso come supplemento alimentare è la D2 (ergocalciferolo) di origine vegetale, come piante e funghi.

D2 si differenzia dalla D3 per avere un doppio legame tra C22 e C23 e un gruppo metilico a C24 nella catena laterale. Queste differenze nella catena laterale comportano un’eliminazione più rapida dalla circolazione, limitando la sua conversione a 25-idrossivitamina D (25OHD). Pertanto, a meno che non venga somministrata quotidianamente, l’integrazione di D2 non determina un livello ematico di 25OHD comparabile a D3.

Vitamina D: non solo calcio

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La vitamina D nella forma attiva di calcitriolo, oltre al metabolismo del calcio e dei fosfati, possiede altre attività biologiche. In particolare, ha effetti sulla crescita cellulare, su varie funzioni neuromuscolari e immunitarie, nonché sui processi infiammatori.

Rispetto ai meccanismi di azione, alcuni effetti sono di natura genomica, mediati dal recettore specifico della vitamina D: VDR (Vitamin D Receptor) è un fattore di trascrizione e membro della famiglia dei recettori nucleari degli ormoni steroidei.

Vitamina D: non solo calcio

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La vitamina D nella forma attiva di calcitriolo, oltre al metabolismo del calcio e dei fosfati, possiede altre attività biologiche. In particolare, ha effetti sulla crescita cellulare, su varie funzioni neuromuscolari e immunitarie, nonché sui processi infiammatori.

Rispetto ai meccanismi di azione, alcuni effetti sono di natura genomica, mediati dal recettore specifico della vitamina D: VDR (Vitamin D Receptor) è un fattore di trascrizione e membro della famiglia dei recettori nucleari degli ormoni steroidei.

Attività biologiche della Vitamina D

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Di seguito vengono riportate alcune proprietà farmacologiche della vitamina D su diversi tessuti. Alcune hanno applicazione clinica, mentre altre sono oggetto di ricerca, senza applicazioni cliniche attuali.

Attività biologiche della Vitamina D

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Di seguito vengono riportate alcune proprietà farmacologiche della vitamina D su diversi tessuti. Alcune hanno applicazione clinica, mentre altre sono oggetto di ricerca, senza applicazioni cliniche attuali.

LO SCHELETRO

C’è una leggera controversia sul fatto che sia necessaria un’adeguata vitamina D per prevenire il rachitismo e l’osteomalacia. Esistono più controversie riguardo al ruolo della vitamina D nella prevenzione dell’osteoporosi e delle fratture (Bikle, 2012a). Tuttavia, una meta-analisi di una serie di studi randomizzati controllati ha dimostrato una relazione dose-risposta positiva tra l’integrazione di vitamina D e la prevenzione delle fratture (Bischoff-Ferrari et al., 2009). Almeno una parte della protezione potrebbe essere attribuita a una riduzione delle cadute correlata alla vitamina D (Murad et al., 2011). Non è chiaro se questa azione benefica della vitamina D sull’osso sia dovuta unicamente alla capacità della vitamina D attraverso l’1,25 (OH) 2D di fornire livelli adeguati di calcio e fosfato nella dieta favorendone l’assorbimento intestinale, o se 1,25 (OH) 2D esercita anche un’azione diretta su cartilagine e ossa per favorire il normale sviluppo scheletrico. Pertanto, la vitamina D sembra avere effetti diretti e indiretti sullo sviluppo e sul rimodellamento osseo, importanti per prevenire il rachitismo nello scheletro in via di sviluppo così come l’osteoporosi e le fratture nello scheletro che invecchia. La principale controversia riguardo a quest’ultimo è quale livello di vitamina D sia sufficiente.

ORMONE PARATIROIDEO

La relazione inversa tra i livelli circolanti di 25OHD (ma non i livelli di 1,25 (OH) 2D) e i livelli di ormone paratiroideo (PTH) è ben consolidata. I livelli di ormone paratiroideo sono un indicatore utile per la sufficienza di vitamina D e il mantenimento di livelli adeguati di 25OHD nel sangue riduce il rischio di iperplasia paratiroidea e secrezione elevata di ormone paratiroideo con i suoi potenziali effetti deleteri sulle ossa. Le paratiroidi (PTG) esprimono sia il Vitamin D Receptor che il CYP27B1. Molto probabilmente, parte della relazione inversa tra 25OHD (ma non 1,25 (OH) 2D) e PTH è dovuta alla capacità delle paratiroidi di produrre il proprio 1,25 (OH) 2D.
L’1,25 (OH) 2D induce anche il recettore sensibile al calcio nelle paratiroidi, rendendo le paratiroidi più sensibili alla soppressione da parte del calcio e l’1,25 (OH) 2D. Nella malattia renale cronica (CDK) le paratiroidi diventano meno sensibili sia all’1,25 (OH) 2D che al calcio poiché i livelli dei rispettivi recettori diminuiscono con conseguente iperparatiroidismo secondario. Diversi analoghi dell’1,25 (OH) 2D e dello stesso 1,25 (OH) 2D sono stati approvati per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario nella malattia renale cronica: in particolare, doxercalciferolo e paracalcitolo. Questi analoghi riducono costantemente i livelli di ormone paratiroideo con un aumento accettabile del calcio sierico. I benefici di questi analoghi sulla mortalità nella malattia renale cronica (generalmente cardiovascolare) sono stati costantemente riscontrati in studi osservazionali (Duranton et al., 2013). Ciò potrebbe riflettere non solo un effetto di questi analoghi della vitamina D sulle paratiroidi, ma anche un effetto sul sistema cardiovascolare.

LA PELLE

L’uso degli analoghi 1,25 (OH) 2D calcipotriolo e maxacalcitolo per il trattamento della psoriasi iperproliferativa della pelle rappresenta un’altra applicazione clinica approvata al di fuori dello scheletro per la vitamina D e i suoi analoghi. L’uso efficace dell’1,25 (OH) 2D e di molti dei suoi analoghi è probabilmente dovuto alla loro capacità di inibire la proliferazione, stimolare la differenziazione e sopprimere l’attività immunitaria associata a questa malattia (Bikle, 2012b). Il cancro della pelle rappresenta anche una condizione di aumento della proliferazione e diminuzione della differenziazione dei cheratinociti. L’applicazione topica di 1,25 (OH) 2D sembra essere fotoprotettiva (Mason e Reich-rath, 2013). Tuttavia, questo potenziale non è stato esaminato.

OBESITÀ, DIABETE MELLITO E SINDROME METABOLICA

I livelli di 25OHD sono tipicamente più bassi negli individui obesi che hanno maggiori probabilità di sviluppare il diabete mellito e la sindrome metabolica. Gli adipociti esprimono il Vitamin D Receptor, inoltre l’1,25 (OH) 2D promuove l’aumento della lipogenesi e la diminuzione della lipolisi (Shi et al., 2001). La cellula β pancreatica esprime il VDR e la 1,25 (OH) 2D promuove la secrezione di insulina (Norman et al., 1980). Inoltre, la carenza di vitamina D è associata alla resistenza all’insulina (Kayaniyil et al., 2010). Studi clinici in soggetti con diabete mellito o prediabetici suggeriscono un beneficio della somministrazione di vitamina D relativamente al miglioramento o alla prevenzione dello sviluppo del diabete franco (Mitri et al., 2011; Pittas et al., 2007), ma sono necessari studi clinici randomizzati più lunghi e più ampi.

SISTEMA IMMUNITARIO

Il sistema immunitario è compromesso da due distinte tipologie di immunità che interagiscono: innata e adattiva. La risposta immunitaria innata comporta l’attivazione dei recettori Toll-simili (TLR) nelle cellule polimorfonucleate (PMN), nei monociti e nei macrofagi, nonché in un certo numero di cellule epiteliali. I TLR sono una famiglia estesa di recettori per il riconoscimento dei patogeni transmembrana non catalitici dell’ospite che interagiscono con specifici pattern di membrana (pattern molecolari associati ai patogeni) diffusi da agenti infettivi che attivano la risposta immunitaria innata nell’ospite. L’attivazione dei TLR porta all’induzione di peptidi antimicrobici (AMP) come la catelicidina e le specie reattive dell’ossigeno (ROS) che uccidono l’organismo. L’espressione della catelicidina è indotta dalla 1,25 (OH) 2D sia nelle cellule mieloidi che in quelle epiteliali (Gombart et al., 2005). La stimolazione di TLR2 da parte di un lipopeptide da un organismo infettivo come M. tuberculosis nei macrofagi (Liu et al., 2006) determina una maggiore espressione di CYP27B1 e Vitamin D Receptor, che in presenza di un substrato adeguato (25OHD), determina l’induzione di catelicidina.

Livelli adeguati di vitamina D promuovono la risposta immunitaria innata. La risposta immunitaria adattativa è iniziata da cellule specializzate nella presentazione dell’antigene, DCS e macrofagi in particolare, attivando i linfociti T e B. Il tipo di cellula T attivata dipende dal contesto in cui l’antigene è presentato da quale cellula e in quale ambiente. La vitamina D esercita un’azione inibitoria sul sistema immunitario adattivo. 1,25(OH)2D diminuisce la maturazione dei DC riducendo la loro capacità di attivare le cellule T (van Etten e Mathieu, 2005). Inoltre, sopprimendo la produzione di IL-12, importante per lo sviluppo di Th1, e la produzione di IL-23 e IL-6 importante per lo sviluppo e la funzione di Th17, 1,25(OH)2D inibisce lo sviluppo di cellule Th1 in grado di produrre IFN-γ e IL-2, e cellule Th17 che producono IL-17 (Daniel et al., 2008).

Clinicamente, non ci sono farmaci approvati a base di vitamina D per la modulazione immunitaria. L’associazione della tubercolosi con la carenza di vitamina D è ben nota (Ustianowski et al., 2005), ma mancano dati clinici randomizzati che dimostrino l’efficacia con la supplementazione di vitamina D (Martineau, 2012). Studi su animali che dimostrano il beneficio dell’1,25(OH)2D e dei suoi analoghi nel trattamento delle malattie autoimmuni (Adorini e Penna, 2008) e in aggiunta agli immunosoppressori a seguito di procedure di trapianto (van Etten et al., 2000) sono convincenti, ma per quanto riguarda il trattamento delle infezioni, mancano dati clinici randomizzati.